来源：《中国药事》2022，36（10）

我国药品附条件批准程序实施情况及相关思考

袁利佳 陈小明 张宁

国家药品监督管理局药品审评中心

我国2020年版《药品注册管理办法》中提出了突破性治疗药物程序、附条件批准程序、优先审评审批程序和特别审批程序四种药品加快上市程序，针对药品附条件批准上市程序，国家药品监督管理局又发布了相关配套文件《药品附条件批准上市申请审评审批工作程序（试行）》和《药品附条件批准上市技术指导原则（试行）》，为企业申请附条件批准上市提供了明确的条件、程序及要求等依据，药物临床试验期间，治疗严重危及生命且尚无有效治疗手段的疾病以及公共卫生方面急需的药品，药物临床试验已有数据显示疗效并能预测其临床价值的，以及应对重大突发公共卫生事件急需的疫苗或者国家卫生健康委员会认定急需的其他疫苗，经评估获益大于风险的，可以在上市许可申时提出附条件批准。附条件批准上市的目的是缩短药物临床试验的研发时间，使其尽早应用于无法继续等待的危重疾病或公共卫生方面急需的患者。

本文通过分析国内的药品附条件批准上市申请审评审批工作程序、要求以及实施过程中的问题，借鉴美国的加速审批与欧盟附条件上市许可在药品附条件批准上市申请审评审批方面的程序和经验，以期能够完善我国药品附件批准上市申请审评审批工作程序和技术要求，进一步加快临床急需的创新药上市，体现“以患者为中心”的药品审评体系导向。

1.我国附条件批准相关程序与要求

2020年7月1日新的《药品注册管理办法》开始实施，其中在药品加快上市注册程序中包括了附条件批准程序、突破性治疗药物程序、优先审评审批程序和特别审批程序，2020年7月8日国家药品监督管理局（以下简称国家药监局）配套发布了《药品附条件批准上市申请审评审批工作程序》，2020年11月19日国家药监局药品审评中心（以下简称药审中心）发布了《药品附条件批准上市技术指导原则（试行）》。

1.1准入条件

药物临床试验期间，符合以下两种情形的药品可以申请附条件批准：一是治疗严重危及生命且尚无有效治疗手段的疾病以及公共卫生方面急需的药品，药物临床试验已有数据证实疗效并能预测其临床价值的；二是应对重大突发公共卫生事件急需的疫苗或者国家卫生健康委员会认定急需的其他疫苗，经评估获益大于风险的。

1.2准入程序

1.2.1申请人通过沟通交流会议提出附条件批准申请

申请人在药物临床试验期间于药品上市许可申请递交前提交沟通交流申请（Ⅱ类会议），与药审中心就附条件批准事宜进行充分的沟通交流。拟申请优先审评审批的，可一并提出进行沟通交流。已纳入突破性治疗药物程序的，可申请I类会议。沟通交流会议纪要将作为附条件批准上市申请的受理、立卷审查和审评的重要依据。此外，在上市申请审评期间，申请人仍可就上述内容与药审中心进一步沟通交流并达成一致意见。

1.2.2申请人提交申报资料

经沟通交流评估确认初步符合附条件批准要求的，申请人可以在提出药品上市许可申请的同时，向药审中心提出药品附条件批准上市申请，并按相关技术指导原则要求提交支持性资料。申请优先审评审批的，可一并提出申请。

1.2.3技术要求

附条件批准上市的药品应能提供有效治疗手段，具体应满足下列条件之一：1）与现有治疗手段相比，对疾病的预后有明显改善作用；2）用于对现有治疗手段不耐受或无疗效的患者，可取得明显疗效；3）可以与现有治疗手段不能联用的其他关键药物或治疗方式有效地联用，并取得明显疗效；4）疗效与现有治疗手段相当，但可通过避免现有疗法的严重不良反应，或明显降低有害的药物相互作用，显著改善患者的依从性；5）可以用于应对新出现或预期会发生的公共卫生需求。

现有治疗手段是指在境内已批准用于治疗相同疾病的药品，或者标准治疗方法等。通常，这些治疗手段应为当前对该疾病的标准治疗。附条件批准上市的药品，在临床获益未经证实前不作为现有治疗手段。

通常用于药物有效性评价的指标应为临床终点。临床终点是指可以直接反映药物疗效的特征或变量，即药物对患者感觉（例如症状缓解）、功能（例如运动性改善、延缓或阻止功能衰退等）或生存影响的直接评价。对于符合附条件批准情形的药品，可基于替代终点、中间临床终点或早期临床试验数据而附条件批准上市。申请人应充分评估说明所选择的替代终点、中间临床终点或选择早期临床试验数据与预期的临床获益之间的相关性、合理性，并提供相应的证据。

1.2.4审评审批

审评通过附条件批准药品上市的，发给药品注册证书，并载明附条件批准药品注册证书的有效期、上市后需要继续完成的研究工作及完成时限等相关事项。附条件批准上市申请不通过的，申请人可以在完成相应研究后按正常程序重新申报。

1.2.5上市后要求

申请人应与药审中心就上市后承诺完成的研究等内容共同讨论并达成共识，申请人应承诺按时完成所有的临床试验，药品上市许可持有人在规定期限内完成新的或正在进行的药物临床试验后，以补充申请方式报药审中心申请常规批准上市。

1.3注销程序

对附条件批准的药品，持有人逾期未按照要求完成研究或者不能证明其获益大于风险的，国家药品监督管理局应注销其药品注册证书。此外，持有人应当按照制定的上市后风险管理计划，对已存在或已识别的风险以及潜在风险采取相应的风险管理措施，保证患者用药安全。

1.4转为常规批准上市

药品上市许可持有人按照药品注册证书中所附的特定条件，在规定期限内完成新的或正在进行的药物临床试验后，以补充申请方式报药审中心申请常规批准上市。

2.中国、美国和欧盟附条件批准情况

2.1中国、美国、欧盟附条件批准政策对比

中国、美国、欧盟附条件批准政策的对比详见表1。

2.2中国、美国、欧盟药品附条件批准情况

2.2.1中国药品附条件批准情况

截至2021年12月31日，已有48个品种附条件批准上市。其中抗肿瘤药物占75%、新冠药物占11%、血液系统疾病药物占6%、内分泌药物占4%、抗感染和免疫药物各占2%，见图1。目前，已有5个品种转为正式批准。

2.2.2美国药品附条件批准情况

自1992年FDA正式设立附条件批准程序至2021年12月31日，FDA共批准了278个加速审批产品，其中139个批准转为完整上市、28个批准被撤销资格、111个待转完整上市，详见图2。在278个加速审批产品中，60%是抗肿瘤药物，18%是抗感染药物，14%是血液系统药物，剩余是内分泌、呼吸系统、精神系统等其他药物（图3）。

2.2.3欧盟药品附条件批准情况

自2006年附条件上市许可法规颁布至2020年12月31日，EMA共批准59种药物的附条件上市许可，其中23种药物转为完全上市、2种药物因商业原因被撤市（非被暂停或撤销），平均而言，公司需要大约3.5年的时间来履行授权后义务，并获得产品的完全授权。在59种药物中，50%是抗肿瘤药物，20%是抗感染药物，7%是神经系统药物，其余是心血管、内分泌、血液、新冠、眼科、移植免疫药物（图4）。

2.3中国、美国、欧盟药品附条件批准情况对比分析

2.3.1药品的适应症分布

中国附条件批准上市药物涉及的适应症领域不及美国和欧盟广泛，其中抗肿瘤药物占比最高。在中国、美国和欧盟附条件批准上市的药物中，虽然均是抗肿瘤药物占比最大，但中国抗肿瘤药物占附条件批准上市药物的比例最大，约为75%，欧盟占比最小，约为50%，美国FDA占比约为60%。

2.3.2附条件批准上市转为常规批准（完全上市）情况

从上述数据可以看出中国附条件批准转为常规批准的转化率是10.41%，美国是50%，欧盟是38.98%，当然这与中国实施附条件批准时间较短有关，后续药品监管机构应持续关注附条件批准品种上市后的研究工作以及补充申请申报情况。

2.3.3附条件批准上市的注销

自FDA正式设立附条件批准程序，已有28个附条件批准被撤销资格，FDA对于附条件批准上市品种注销有具体情形以及具体流程。欧盟基于延续注册申请下对特定义务开展的定期评估和基于申请人未履行义务下的被动评估，也涵盖了附条件上市许可产品的调出情形。而中国对附条件批准上市的注销有规定，但尚未明确具体情形以及程序，仅是要求持有人在规定时限内以补充申请形式提交上市后研究资料。

3.对我国附条件批准上市实施情况的思考

附条件批准的目的是在风险可控的前提下，缩短药物的研发和注册时间，使可能有临床获益的药物尽早应用于患者。其带给申请人机遇的同时也带来挑战，需要申请人对疾病背景和治疗领域有深入的理解，并且对药物的研发具有前瞻性。同时政府部门需要规范审评尺度，完善审评路径，加强上市后监管，引导申请人全面认识附条件批准的要求，平衡风险与获益，更好地促进药物创新，加快药物的研发和上市速度，为患者提供更多有价值的药品。参考美欧附条件上市的法规政策，对国内附条件批准政策有以下几点思考。

3.1关于附条件批准药品治疗疾病的类型

美国FDA加速审批主要适用于治疗严重疾病或危及生命疾病的新药，其安全性和有效性已经过研究与现有治疗产品相比有明显的治疗优势，且需要满足“替代终点”的要求。其中，严重疾病是指影响生存或日常功能的疾病，并具有持续复发的特征，而“治疗严重疾病”要求药物必须对严重疾病产生直接或预期缓解作用。加速审批一方面关注疾病类型，另一方面关注评价的依据。前者主要包括严重危及生命的疾病、病程较长需较长时间衡量预期临床益处的药物和罕见病，在评价依据方面，要求药物与现有疗法相比有显著优势，同时基于可合理预测临床获益的非完全验证的替代终点或中间临床终点。

欧盟附条件上市许可（Conditional Marketing Authorization，CMA）主要适用以下三类药品：用于治疗严重损害或危及生命疾病的药品、用于紧急状态下的药品和治疗罕见病的药品。其中，对于第一类药品，严重损害或危及生命的临床结果应该是目标疾病和药品适应症的突出特征，申请人需要根据客观和可量化的医学或流行病学信息来证明疾病的严重性，并考虑疾病发病率对患者日常功能的影响。对于第二类药品，申请人应判断是否属于世卫组织或欧盟承认的公共卫生威胁，阐明用于紧急情况的理由。

我国2020年发布的《药品附条件批准上市技术指导原则（试行）》中已对附条件批准的适用范围作出了详细说明，即用于严重危及生命且尚无有效治疗手段的疾病、公共卫生方面急需的药品和应对重大突发公共卫生事件的疫苗。严重危及生命的疾病是指若不尽早进行治疗会在数月或更短时间内导致患者死亡的疾病或疾病的某个阶段，例如晚期恶性肿瘤等。但指导原则并未对适应症进行限定，在中国、美国和欧盟附条件批准上市的药物中，虽然均是以抗肿瘤药物为主，但中国抗肿瘤药物在附条件批准上市药物的占比最大。同时可以注意到非严重危及生命的药品，如用于治疗系统性红斑狼疮的注射用泰它西普也已通过附条件批准上市。

附条件批准是为鼓励以临床价值为导向的药物创新，加快具有突出临床价值的临床急需药品上市。建议附条件批准对疾病严重性和药品急需性进行综合考量，监管机构需要帮助申请人对附条件批准的适用范围进行更深入的理解，适当开发抗肿瘤药物以外的其他适应症药物。

3.2为替代终点、中间临床终点的选择提供参考

在药品的有效性评价方面，对于符合附条件批准情形的药品，可基于替代终点、中间临床终点或者早期临床试验数据而附条件批准上市。替代终点的选择必须科学合理，应能显示其与临床获益的关联性和生物学合理性。近年来，对于很多疾病，特别是肿瘤已经建立了如无进展生存期（Progression-Free Survival，PFS）、客观缓解率（Objective Response Rate，ORR）等替代指标。为了帮助申请人选择潜在的替代终点，促进产品开发，FDA会根据最新的科学研究和审评考量，每6个月更新发布推荐或认可的替代终点。目前国内的指导原则中已对替代终点、中间临床终点的选择方向进行说明，但根据科学进展，针对具体疾病的推荐终点可能更有助于申请人在临床研究设计时参考。

3.3完善附条件批准的沟通交流

附条件批准的沟通交流涉及早期临床研究、上市申请前、审评期间三个阶段，为申请人与监管机构之前提供了良好的信息交流桥梁。在时限上，除同时纳入突破性治疗的药物外，目前与附条件批准相关的沟通交流会议均为II类会议，一般在申请后60个工作日内召开。与其他在研发关键阶段申请沟通交流的药物时限一致。为加快药物上市，可以考虑缩短附条件批准的沟通交流的时限。此外，由于附条件批准药物有大量研究工作是在上市后开展，可以考虑在上市后沟通交流的程序并在时限上提供政策支持，以帮助药品尽早常规批准上市。

3.4完善审评路径，做好与《疫苗管理法》紧急授权的衔接

《疫苗管理法》第二十条明确，应对重大突发公共卫生事件急需的疫苗或者国务院卫生健康主管部门认定急需的其他疫苗，经评估获益大于风险的，国务院药品监督管理部门可以附条件批准疫苗注册申请。出现特别重大突发公共卫生事件或者其他严重威胁公众健康的紧急事件，国务院卫生健康主管部门根据传染病预防、控制需要提出紧急使用疫苗的建议，经国务院药品监督管理部门组织论证同意后可以在一定范围和期限内紧急使用。

在《疫苗管理法》中，疫苗的加速上市存在附条件批准和紧急使用授权两种途径。在施行时存在疫苗产品获批紧急使用后申请附条件批准的情形，以智飞生物的重组新冠病毒蛋白疫苗为例，其于2021年3月10日在国内获批紧急使用，于2022年3月1日在国内获批附条件批准，但目前紧急使用授权与附条件批准之间的衔接程序还有待明确。

3.5加强上市后监管

虽然中国、美国、欧盟附条件上市政策中都会要求申请人在药物获批上市以后，继续完成上市后临床试验，并在规定时间内提交这些临床试验的相关资料。然而有报告指出，在美国有些申请人会有意或无意地拖延提交上市后临床试验资料，使得这些通过附条件批准的产品既不满足完全批准要求，又未被撤销，却能够继续留在市场上。因此，国内监管部门如何确保在药品上市后，企业在规定时间内按要求完成临床试验仍然是一项挑战。

此外，如前所述，我国目前出台的法规政策中，对于附条件批准的注销情形和程序尚不清晰，仅笼统描述“逾期未按照要求完成研究或者不能证明其获益大于风险，国家药品监督管理局应当依法处理，直至注销药品注册证书”是远远不够的。建议明确附条件批准注销具体情形和程序。

4.展望

我国的附条件批准制度虽然建立仅两年时间，但有FDA和EMA欧美的经验作为借鉴参考，结合我国的药品临床实践和监管需要，相关法规也在趋于完善。在未来，建议监管部门更多需要考虑的是对程序和技术要求的细化（如各类适应症附条件批准的评价标准）、制度之间的衔接（如紧急使用授权与附条件批准制度）以及加强药品附条件批准上市后的监管等方面问题，最终实现鼓励以临床价值为导向的药物创新、加快具有突出临床价值的临床急需药品上市的初心。

转载自中药大品种联盟（BBTCML）

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